12月13日，欧冠联赛官方宣布，由于外部服务提供商的软件出现技术问题，因此在刚刚的16强赛抽签中出现了重大错误。我们将在北京时间22点重新抽签。
当日在欧足联总部瑞士尼翁进行的抽签第一次中途出现混乱。C罗领衔的曼联本来被抽中和比利亚雷亚尔较量，但因两队小组赛时同组并不符合规定，重抽后曼联对手改为梅西所在的“大巴黎”。然而，这只是软件故障之一。当欧足联官宣在西甲竞争多年的C罗和梅西将再次相遇，马竞表示不解：为什么他们的抽签池里没有曼联这个选择。
于是，官方签表出炉不久，欧足联即以“软件技术问题”宣布结果作废。重来之后，马竞“如愿”在八分之一决赛与曼联碰面。“大巴黎”则将对战皇家马德里。
卫冕冠军切尔西和里尔是第二次抽签中唯一没有变化的对决。其他对阵分别为：萨尔茨堡对拜仁；葡萄牙体育对曼城；本菲卡对阿贾克斯；比利亚雷亚尔对尤文图斯；国际米兰对利物浦。
16强第一回合较量将于2022年2月15-16日、2月22-23日进行，第二回合于2022年3月8-9日、3月15-16日进行。值得注意的是，比较客场进球数的规则被废除。如果两队在两回合常规时间内战平，将进行30分钟加时赛，若依然未分出胜负，则进入点球大战。